Allmänt
De flesta cannabinoider vi känner till kommer direkt från cannabisväxten, vilket är anledningen till att de främst kallas fytocannabinoider. Som vi redan vet, fungerar dessa fytocannabinoider huvudsakligen genom de två kända receptorerna CB-1 och CB-2, som löper genom vårt endocannabinoidsystem. För övrigt har vi vetenskapliga arbeten och studier om cannabis att tacka för den ursprungliga upptäckten av detta system, utförda av Dr. Lumir Hanus och hans kollega Dr. William Devane. De stötte först på det underbara och komplexa nätverket 1992 som en del av sin forskning vid Hebrew University i Jerusalem.
Denna viktiga och långtgående upptäckt skedde så sent främst på grund av cannabisväxtens dåliga rykte, vilket ledde till rättsliga förbud världen över under många årtionden.
Redan trettio år tidigare (1973 för att vara exakt), upptäckte forskare att vår hjärna har specifika cellulära bindningsställen som kan påverkas av opioider. Detta var ett viktigt fynd för medicinska yrkesverksamma! Bland annat fungerar dessa bindningsställen, även kallade opioidreceptorer, som en dockningsplats för endogena ligander, d.v.s. sådana som naturligt produceras i kroppen. Dessa kroppsegna opioider inkluderar dynorfin, endorfin, enkefalin och metorfamid.
Tack vare våra opioidreceptorer kan kroppen undertrycka reaktioner som smärta eller rädsla som uppstår från stressande situationer. Vissa forskare tror att denna mekanism har utvecklats och kommer från vår överlevnadsinstinkt.
Därför var det rimligt att anta att många aktiva ämnen med liknande egenskaper kan vara till nytta. Genom denna kunskap inkluderar området för vetenskaplig användning smärtlindring, muskelspänning, panikattacker och sänkning av blodtryck.
Så, vad är sambandet mellan dessa receptorer och de viktiga endocannabinoiderna?
Medan CB1-receptorer finns framför allt i hjärnan, ryggmärgen och centrala nervsystemet, finns CB2-receptorer huvudsakligen i organ och vävnader och dessa är viktiga för vår immunkraft. De finns i immunceller, mjälten, leukocyter (vita blodkroppar) och även i våra halsmandlar. En av de viktigaste funktionerna hos immunsystemets CB-receptorer är att reglera och modellera inflammation. Forskning om CB2-receptorer är särskilt viktig för medicinen, eftersom selektiv stimulering kan eliminera psykologiska bieffekter som leder till framgångsrik behandling.[1]
Sedan början av 1990-talet har forskare trott att CB1-receptorer kunde vara tillämpliga på andra områden. Receptorer i centrala nervsystemet finns främst på interneuroner och dessa är ansvariga för motorik, smärtupplevelse, minne och inlärning. Forskare vid universitetet i Bonn har också funnit att CB1-receptorer fungerar som utgångspunkter för aktiviteten av neuronala utvecklingar i hjärnan. Studier på djur som utförts samtidigt vid Hebrew University i Israel visade att det är möjligt att stimulera receptorer med cannabis och tillfälligt vända åldrandeprocessen hos möss. Om möss inte har en CB1-receptor, åldras deras hjärna snabbare[2]. Forskare har dessutom funnit att med åldern minskar kroppens egna cannabinoider i hjärnan. Detta innebär att färre ämnen kan binda till proteinerna, d.v.s. cannabinoidreceptorerna, vilket avbryter den vanliga signalkedjan. Resultatet är en snabbare åldrandeprocess i hjärnan. Enligt forskare kan THC, en fytocannabinoid i cannabisväxten, efterlikna effekterna av endocannabinoider.
Upptäckten och forskningen kring endocannabinoidsystemet (ECS förkortat), visade att det, utöver aktiviteten hos olika receptorer, måste finnas lipider i kroppen som verkar på receptorerna. De lipider som har forskats mest på kallas 2-AG och anandamid och kallas också enkelt för endocannabinoider. I djurförsök[3] har båda agonisterna visat lovande resultat hos patienter som lider av kroniska inflammatoriska sjukdomar i centrala nervsystemet eller mag-tarmkanalen. Efter dessa forskningsresultat började forskare få mer hopp om att medveten och specifik intervention i endocannabinoidsystemet skulle öppna upp nya behandlingsalternativ. Detta kan ske genom att forska i de signalsubstanser som sänds och omdirigeras i ECS.
Endocannabinoidernas roll i ECS
Cannabisväxten har bidragit till att ge namn åt endocannabinoidsystemet. Detta system är nu så viktigt och växtens ingredienser har också ett antal likheter med våra kroppsegna cannabinoider.
Ett bra exempel på överlappande områden är endocannabinoiden 2-AG, även kallad 2-arachidonylglycerol. Denna cannabinoid, liksom många fytocannabinoider, kan binda till CB1- och CB2-receptorerna för att sända meddelanden genom nervsystemet. 2-AG gör detta som en receptoragonist genom att utlösa reaktioner via receptorerna. Forskare har sett att 2-AG kan stimulera hungerkänslor, bidra viktigt till hypotension, neuroprotektion och andra fysiologiska processer.
Endocannabinoiden kan således stödja olika processer via CB1-receptorer för att stimulera eller kontrollera aptiten, till exempel vid hantering av fetma[4]. Denna delvis aptitökande effekt kan också förklara varför endocannabinoider finns i bröstmjölk[5]. Hos nyfödda barn stimulerar lipiderna den naturliga sugreflexen, vilket är avgörande för överlevnad.
Självklart är modellering av åldringsprocessen för medicinska syften av stort intresse. Hittills har försök att effektivt hantera Alzheimers, stoppa den eller till och med skydda mot den inte varit framgångsrika. Kliniska studier på testpersoner med cannabisprodukten THC har gett nya insikter:
En av de viktigaste rollerna våra endocannabinoider spelar är i upptäckten av sjuka nervceller och inflammation och att förhindra sådana aktiviteter. De kan göra detta genom att stoppa gliaceller under inflammation. Forskare har länge funderat över hur endocannabinoider kommunicerar med gliaceller. Till skillnad från budbärarsubstanser som 2-AG och anandamid, binder inte gliaceller till CB1-receptorer eller om de gör det, är det sällan.
Man tror att de specifikt letar efter neuroner för att hjälpa till med överföringen och som växelcentraler. Vissa neuroner sänder till sist signalerna till en mängd CB1-receptorer[6]. Dessa hjälpande neuroner aktiveras så snart det finns tecken på infektion. Åtminstone hos möss kan man dra slutsatsen att neuronerna har en viss kontroll över aktiviteten hos gliacellerna.
Gliaceller och 2-AG endocannabinoider
Gliaceller hos möss verkar kunna upptäcka en störning eller bakteriell infektion och sedan ändra de metoder i vilka de opererar.
Kroppen börjar producera sina egna endocannabinoider. Neuroner tar upp denna aktivitet och stimulerar de omgivande CB1-receptorerna. De för också signalerna vidare till nervcellerna samtidigt som de justerar immuniteten. De använder protein för att dirigera sina "statusrapporter" tillbaka till gliacellerna och på så sätt reglera de inflammatoriska reaktionerna. En av de endocannabinoider som produceras och frigörs av neuronerna är 2-AG.
Vad händer när hjärnan saktar ner produktionen av endocannabinoider?
Det faktum att den mänskliga hjärnan producerar färre endocannabinoider med stigande ålder fungerar som en naturlig process. Demens, som hos Alzheimerpatienter, har samma effekt. Det antas att CB1-receptorerna hos neuronerna inte längre stimuleras tillräckligt så att gliacellerna inte längre kan reglera sin inflammatoriska aktivitet. Så snart neuroner dör ökar immunsvaret. Denna störning innebär att information inte längre kan föras vidare. Kommunikationen är begränsad. Alzheimerpatienter som är i de avancerade stadierna av sjukdomen kan till och med uppleva döden av hela nervceller.
Endocannabinoidsystemet visar alltså inte bara förändringar hos drabbade patienter, utan verkar också spela en viss roll i utvecklingen av demens.
De två kända fytocannabinoiderna, tetrahydrocannabinol (kort THC) och cannabidiol (kort CBD), skulle kunna spela en avgörande roll i vissa processer. Även om de endast delvis överlappar i sina strukturer med kroppens egna cannabinoider, kan de båda ha en antioxidant effekt och hämma inflammation. Det finns en tro att THC och CBD även kan vara till hjälp för att stödja vävnadstillväxt i nervsystemet.
Anandamid
Kroppens cannabinoid anandamid (även känd som arakidonoyletanolamid) är den näst största och mest välundersökta endocannabinoiden. Den härstammar från den omättade fettsyran arakidonsyra som kan påvisas i stora mängder i centrala nervsystemet.
Anandamid upptäcktes redan 1992 och tillskrivs farmakologen William Anthony Devane och den analytiska kemisten Lumír Ondřej Hanuš. Dess namn härleds från det gamla indiska ordet "Ananda", som betyder glädje, förtjusning och lycka.
Precis som fytocannabinoider från cannabisväxten har kroppens egna anandamid förmågan att binda till CB1- och CB2-receptorer. I större mängder kan den till och med hämma vissa element från cannabisväxten inom ECS. Detta inkluderar den mest kända fytocannabinoidrepresentanten - THC.
De två cannabinoiderna delar en betydande fettlöslighet (lipofili), men deras strukturer skiljer sig avsevärt, trots att de båda är tredimensionella.
Anandamid produceras i vävnader och cellmembran. En syntetisk väg leder till anandamid från den fria bildningen av arakidonsyra och etanolamin, en andra väg börjar i fosfodiesterasenzymer i vävnaden[7]. Dock verkar kroppens cannabinoid inte ha en lång halveringstid. Det faktum att anandamid är högt fettlöslig minskar även dess livslängd.
Bindningsställena i endocannabinoidsystemet delas av den endogena substansen med fytocannabinoider såsom THC och CBD. Beroende på mängden kan anandamid även förtränga psykoaktiva ämnen och ta över cannabinoidreceptorerna själv.
Men anandamid binder även till andra receptorer. Till exempel kan den rikta sig mot jonkanalen i sensoriska nervceller. Denna finns i både centrala och perifera nervsystemet och kallas även för smärtreceptor. Så, en av dess uppgifter är att sända signaler om smärtsamma stimuli. Jonkanalen vanilloid TRPV1-receptorn ansvarar även för värmekänsla och smaken av skärpa.
Andra endogena ligander (endogena ligander) i endocannabinoidsystemet är:
- NADA - N-arachidonoyldopamin
- OAE - Virodhamin
- AGE 2-arachidonylglyceretyleter (noladineter)
- Pregnenolon
- LPI - lysophosphatidylinositol
Anorexi och kakeksi
Allvarliga sjukdomar kan påverka patienters ätbeteenden. Anorexi (aptitlöshet eller ökat sug efter mat) och kakeksi (svår viktförlust kombinerat med allmän svaghet och blodbrist) är två ospecifika sjukdomssymtom. Dessa kan vara medföljande symtom vid autoimmuna sjukdomar och allvarliga infektionssjukdomar och tumörer, till exempel. Även människor som är beroende av psykoaktiva substanser kan livshotande symtom göra livet ännu svårare för de drabbade. Om symtomen på sjukdomen inte behandlas under en lång period kan allvarliga fysiska komplikationer uppstå. I vissa fall kan återhämtning endast ske genom en artificiell kost.
Kakeksi kan också leda till en synlig minskning av muskelmassan. Drabbade patienter känner sig ofta trötta och orkeslösa, obekväma och illamående. Ångest och depression ses ofta i samband med sjukdomarna.
Vårt endocannabinoidsystem övertar uppgifter i vår kropp som reglerar vår hungerkänsla och homeostas. Det är här den tredje, mindre kända receptorn i cannabinoidsystemet kommer in i bilden: GPR55-receptorn. Genom sin interaktion med cannabinoider kan den öka det intracellulära kalciuminnehållet i celler och neuroner[8]. Detta är viktigt eftersom kroppen får mindre energi än vad den behöver på grund av dessa symtom. Konsekvenserna av muskelnedbrytning eller tillväxtstopp är en fysisk brist på olika element. Dessa inkluderar kalcium, vitamin D och även fosfat. Osteoporos, det vill säga benskörhet kan inträffa, liksom en nedbrytning av benmassa. Dessa många symtom på brist kan också orsaka sköra tänder, karies och till och med tandförlust.
Hjärnan å andra sidan reagerar med minskad prestation och vårt immunsystem kan också påverkas av bristen. Det förlorar styrka och kan inte längre tillräckligt stödja kroppen i kampen mot infektioner. Den goda nyheten är att ett nedsatt immunsystem ofta kan vara reversibelt och återfå sin styrka efter framgångsrik återhämtning.
Endocannabinoidsystemet är kapabelt till ännu mer. Genom vår endocannabinoid anandamid orsakar CB1-receptorer vissa interaktioner och stimulerar eller reglerar aptit[9]. Tvärtom kan en störd anandamidsignal leda till ätstörningar. I olika studier har forskare också sett indikationer på att det finns ett samband mellan endocannabinoider och energimetabolismen i energilagring[10].
Vi känner till denna effekt på aptiten inte bara från kroppens egna cannabinoider. Växtbaserade cannabinoider som THC har också visat sig vara ett framgångsrikt alternativ i det förflutna för patienter. Detta inkluderar särskilt patienter med avancerad cancer som kan ta del av ett antal av de aktiva ämnena från fytocannabinoiden.
Forskare vid University of Chicago har också funnit att hunger efter sömnbrist beror på det endogena cannabinoidsystemet. Studier på deltagare visade en ökning av endocannabinoidnivåer med 33%[11]så snart sömntiden halverades. Suget efter högkaloriska snacks ökade också. Forskarna tror att 2-AG-spegeln kan vara ansvarig för denna ökning i aptit.
Referenser
[1] https://www.cannabis-med.org/data/pdf/de_2006_01_2.pdf
[2] https://www.uni-bonn.de/neues/128-2017
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485596
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16787229
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544377/
[6] https://www.uni-bonn.de/neues/218-2018
[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052034
[8] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0711278105
[9] https://journals.lww.com/behaviouralpharm/Abstract/2005/09000/Endocannabinoids_in_the_regulation_of_appetite_and.4.aspx
[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16148436
[11] https://www.uchicagomedicine.org/forefront/prevention-and-screening-articles/sleep-loss-boosts-hunger-and-unhealthy-food-choices