Det endocannabinoida systemet förklarat: CB1, CB2 och CBD

Det endocannabinoida systemet (ECS) är ett signalnätverk som finns hos människor och andra däggdjur. Det har tre delar: receptorer (främst CB1 och CB2), budbärare som kroppen själv tillverkar (anandamid och 2-AG) och enzymer som bryter ned budbärarna. Det hjälper nerv-, immun- och hudceller att justera sin aktivitet, och det är där växtcannabinoider som THC och CBD verkar.

Vad är det endocannabinoida systemet?

Det endocannabinoida systemet är ett av kroppens kommunikationsnätverk. Översikter beskriver det som tre delar som samverkar (Lu & Mackie, 2016):

• Receptorer på cellernas yta. De mest kända är CB1 och CB2.
• Endocannabinoider, fettbaserade budbärare som kroppen själv tillverkar. De mest studerade är anandamid och 2-AG.
• Enzymer som bygger upp budbärarna och bryter ned dem igen när de har gjort sitt jobb.

Det som gör systemet ovanligt är tidsförloppet. De flesta budbärare i nervsystemet tillverkas i förväg och lagras. Endocannabinoider tillverkas vid behov av byggstenar i cellmembranet, frisätts på ett ögonblick och bryts sedan ned snabbt (Lu & Mackie, 2016).

I hjärnan färdas de dessutom ”baklänges”. En nervcell som tar emot en signal frisätter endocannabinoider, som vandrar tillbaka till den sändande cellen och säger åt den att dra ned. Forskare kallar detta retrograd signalering, och det fungerar som en volymkontroll för kommunikationen mellan nervceller.

Forskare beskriver ECS som en regulator som hjälper många vävnader att hålla sina processer i balans, ett tillstånd som kallas homeostas (Tóth m.fl., 2019). Det har inte en enda uppgift. Effekten beror på var receptorerna sitter och vad cellen gör för tillfället.

Hur upptäcktes det endocannabinoida systemet?

Systemet har fått sitt namn efter cannabisplantan eftersom forskare hittade det när de försökte förstå hur THC verkar i kroppen. Receptorerna upptäcktes först, och kroppens egna budbärare hittades efteråt.

Var i kroppen finns CB1- och CB2-receptorerna?

CB1 är den vanligaste cannabinoidreceptorn. Den finns i mycket höga nivåer i de delar av hjärnan som styr minne, tänkande och rörelse, till exempel hippocampus, basala ganglierna och lillhjärnan (Herkenham m.fl., 1990), och i lägre nivåer i hela kroppen (Mackie, 2008). Utanför hjärnan finns den i nerverna, tarmen, levern, fettvävnaden, skelettmuskulaturen, skelettet, huden och ögat (Zou & Kumar, 2018). CB1 är den receptor genom vilken THC ger berusning.

En detalj från de första hjärnkartorna citeras ofta. De områden i hjärnstammen som styr andning och hjärtfrekvens har mycket få CB1-receptorer, vilket forskarna menade kan förklara varför höga doser THC inte är dödliga (Herkenham m.fl., 1990).

CB2 hittades först i immunceller i mjälten (Munro m.fl., 1993). Den är främst en receptor på immunceller, med måttliga nivåer i tarmen, levern, fettvävnaden, skelettet samt hjärtat och blodkärlen (Zou & Kumar, 2018). Hjärnan har mycket mindre CB2 än CB1, främst på sina immunceller (mikroglia), men nivåerna kan stiga kraftigt efter skada eller inflammation (Lu & Mackie, 2016).

Endocannabinoider och växtcannabinoider verkar också på andra mål, bland annat TRPV1-kanalen (som känner av värme och smärta), GPR55 och PPAR-familjen. Vissa forskare talar därför om ett utvidgat ”endocannabinoidom” (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

Vad är anandamid och 2-AG?

Anandamid och 2-AG är kroppens två viktigaste endocannabinoider. Båda tillverkas av arakidonsyra, en fettsyra i cellmembranen, men de byggs upp och bryts ned av olika enzymer. Därför har de olika roller (Lu & Mackie, 2016).

Källor till tabellen: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 och Lu & Mackie 2016.

2-AG är arbetshästen. Den är den vanligaste endocannabinoiden och en fullständig aktivator av båda receptorerna (Stella m.fl., 1997). Den är också den viktigaste budbäraren i den retrograda ”dra ned”-signalen mellan nervceller (Lu & Mackie, 2016).

Anandamid är en partiell aktivator. Där det finns få receptorer kan den till och med dämpa effekten av starkare aktivatorer. Den aktiverar också TRPV1, samma kanal som reagerar på hettan i chili. FAAH bryter ned den snabbt, och om FAAH blockeras stiger nivån. I en studie från 2020 på friska vuxna ökade ett experimentellt läkemedel som blockerar FAAH anandamid ungefär tiofalt (Mayo m.fl., 2020).

Kroppen tillverkar också flera mindre endocannabinoidliknande budbärare, till exempel virodhamin, noladineter och N-arakidonoyldopamin (NADA). Deras roller är sämre kända.

Endocannabinoider och växtcannabinoider: vad är skillnaden?

Förstavelsen ”endo” betyder ”inifrån”. Endocannabinoider tillverkas av kroppen; fytocannabinoider (”fyto” = växt) kommer från hampa och cannabis. De två grupperna möts i samma system men beter sig olika.

Källor: Lu & Mackie 2016 och Pertwee 2008. Mer om växtsidan finns i vad cannabinoider är och vilka cannabinoider som är psykoaktiva.

Hur samverkar CBD med det endocannabinoida systemet?

CBD ”binder” inte bara till cannabinoidreceptorer, som det ofta påstås. En systematisk översikt fann att CBD är en ligand med mycket låg affinitet för CB1 som ändå påverkar CB1-aktiviteten indirekt i levande system (McPartland m.fl., 2015). Forskningen pekar på flera vägar:

• Det ändrar hur CB1 svarar. I cellstudier fungerade CBD som en negativ allosterisk modulator: det fäste vid ett annat ställe på CB1 och minskade effekten av THC och 2-AG, i stället för att aktivera receptorn (Laprairie m.fl., 2015).
• Det bromsar bortrensningen av anandamid. I laboratorietester hämmade CBD svagt FAAH och upptaget av anandamid i cellerna (Bisogno m.fl., 2001). I en sjukhusstudie från 2012 där CBD togs via munnen i en läkemedelsdos (800 mg om dagen) steg halten anandamid i blodet (Leweke m.fl., 2012).
• Det verkar på andra mål. I samma studie från 2001 aktiverade CBD TRPV1-kanalen med en effekt som liknade kapsaicin. Det samverkar också med CB2 på andra sätt än THC (Pertwee, 2008).

Denna indirekta verkan är skälet till att CBD inte gör dig hög: det aktiverar inte CB1 så som THC gör. De flesta av fynden kommer från cell- och laboratoriestudier, och forskningen om hur mycket varje väg betyder hos människor är fortfarande under utveckling. Läs mer i vad CBD är och vad THC är.

Har huden ett endocannabinoidsystem?

Ja. Hudceller tillverkar endocannabinoider och har CB1- och CB2-receptorer, tillsammans med de enzymer som bildar och bryter ned endocannabinoider. Översikter beskriver hudens ECS som inblandat i hudcellernas tillväxt och förnyelse, hudbarriären, hårsäckar och talgkörtlar samt hudens lokala immunbalans (Bíró m.fl., 2009; Tóth m.fl., 2019).

I en laboratoriemodell med mänskliga hudceller höjde CBD cellernas egna nivåer av anandamid (Petrosino m.fl., 2018). Det var en cellstudie, och forskningen om vad det betyder för hudvård är fortfarande under utveckling.

Det har betydelse för hur vi säljer våra produkter: våra CBD-oljor och krämer är kosmetika, anmälda för användning på huden (CPNP i EU, SCPN i Storbritannien).

Har djur ett endocannabinoidsystem?

Ja. ECS finns hos alla däggdjur, och kartläggningen av receptorer hos andra djur än människor är ett aktivt forskningsfält (Silver, 2019). Några av de viktigaste upptäckterna kom från djur: 2-AG isolerades först ur hundtarm (Mechoulam m.fl., 1995). I en studie på löpband ökade endocannabinoidsignaleringen efter intensiv löpning hos både människor och hundar, men inte hos illrar (Raichlen m.fl., 2012).

Vad har vår forskning i Bologna visat om receptorer hos katter och hästar?

För att cannabinoider ska kunna användas på ett bra sätt hos djur måste forskarna först veta var receptorerna finns. Formula Swiss finansierade ett projekt lett av professor Roberto Chiocchetti vid institutionen för veterinärmedicinska vetenskaper vid universitetet i Bologna. I hans meritförteckning vid universitetet anges det som ett projekt 2019–2021 om CBD-receptorer i mag-tarmkanalen hos katter och hästar och i ryggmärgsganglier hos hästar. Gruppen färgade vävnadsprover för att se vilka celler som har cannabinoidreceptorer. Var och en av de fem artiklarna nedan anger Formula Swiss som finansiär.

I studien av kattens mun var receptornivåerna mycket högre i den inflammerade vävnaden hos katter med kronisk gingivostomatit, en smärtsam sjukdom i munnen. Författarna drog slutsatsen att ECS kan spela en roll för att hålla munslemhinnan frisk (Polidoro m.fl., 2021). Studierna av hästens nerver fann receptorer i de celler som leder beröring och smärtsignaler, vilket ger en grund för framtida forskning om smärta hos hästar. Gruppen kartlade också hästens tunntarm (Galiazzo m.fl., 2021), ett av ämnena i projektets uppgifter hos universitetet.

Det här är vävnadsstudier. De visar var cannabinoider kan verka, men inget djur fick CBD, ingen produkt testades och ingen dos studerades. Bologna-gruppens receptorforskning omfattar också hundar; se CBD för hundar och CBD för katter. Vår sida om vetenskaplig forskning beskriver samarbetet.

Kan man stödja sitt endocannabinoida system på naturlig väg?

Motion är det bäst studerade exemplet. Hos vältränade unga män aktiverade 50 minuters måttlig löpning eller cykling det endocannabinoida systemet (Sparling m.fl., 2003), och forskare kopplar detta till ”runner's high”. En systematisk översikt från 2014 räknade upp kost, motion, massage och flera läkemedel bland de faktorer som kan förändra endocannabinoidaktiviteten. Den drog slutsatsen att det behövs studier på människor för att bekräfta dessa lovande metoder (McPartland m.fl., 2014).

Kosmetika för användning på huden, tillverkad i Schweiz: våra CBD-oljor